大肠癌基础研究：近期中国团队多点开花！| 热心肠日报

今天是第1421期日报。

中山大学团队：大肠癌转移的启动器——环状RNA

Molecular Cancer[IF:10.679]

① 名为circLONP2的环状RNA（circRNAs）在转移起始结直肠癌（CRC）亚群中表达上调；② circLONP2在已发生转移的CRC原发灶及转移灶的侵袭性边缘异常高表达，且预示不良整体生存；③ circLONP2可在体外增强CRC细胞侵袭性，反义寡核苷酸（ASO）靶向circLONP2可显著降低体内转移；④ circLONP2通过DDX1依赖的方式招募DGCR8和Drosha复合物，直接与初级microRNA-17互作并促进其成熟；⑤ 成熟miR-17-5p可参与外泌体组装并被邻近细胞内化，增强其侵袭性。

CircLONP2 enhances colorectal carcinoma invasion and metastasis through modulating the maturation and exosomal dissemination of microRNA-17
03-18, doi: 10.1186/s12943-020-01184-8

【主编评语】转移导致绝大多数的结直肠癌（CRC）相关死亡，但目前对CRC原发灶中转移起始细胞的具体特征和潜在机制知之甚少，而环状RNA（circRNAs）是否参与其中也尚不明确。来自中山大学的谢丹研究团队最新发表在Molecular Cancer的研究揭示了名为circLONP2的环状RNA（circRNAs）在CRC进展过程中是关键的转移启动分子。circLONP2通过调控miR-17的细胞内成熟和细胞间转移，导致原发部位的转移启动能力扩散，加速肿瘤细胞跨器官转移。circLONP2或可作为CRC治疗中的预后预测因子和新的抗转移治疗靶点。（@Lexi）

国内团队：发现新型抑制大肠癌的lncRNA

Molecular Cancer[IF:10.679]

① 结直肠癌（CRC）中，长链非编码RNA MIR22HG的表达量由于拷贝数删除而显著降低；② MIR22HG表达降低与患者整体生存率较低显著相关；③ MIR22HR表达降低不仅在体内外促进CRC细胞存活、增殖和肿瘤转移，且促进CRC的上皮-间质转化；④ 机制上，MIR22HG通过与SMAD2竞争性互作，调控TGFβ通路活性，从而发挥抑癌作用；⑤ MIR22HG表达与CD8A显著相关，且过表达MIR22HG诱导T细胞浸润，提高免疫治疗的临床疗效。

MIR22HG acts as a tumor suppressor via TGFβ/SMAD signaling and facilitates immunotherapy in colorectal cancer
03-04, doi: 10.1186/s12943-020-01174-w

【主编评语】长链非编码RNA（lncRNAs）作为一种重要的调控因子，在多种癌症的发生和进展中发挥重要作用。然而，lncRNAs在结直肠癌（CRC）中的表达模式和功能目前尚不清楚。来自海南医学院的Juan Xu和Yongsheng Li研究团队与上海中医药大学的Jiwei Zhang团队合作在Molecular Cancer上发表了最新研究，发现lncRNA MIR22HG在CRC中发挥抑癌功能，并诱导T细胞浸润，提高免疫治疗的临床疗效。机制上，MIR22HG通过与SMAD2竞争性相互作用，调控TGFβ通路，抑制肿瘤生长。研究显示肿瘤抑制因子MIR22HG或可作为CRC诊疗的临床标志物，过表达MIR22HG或可作为提高免疫疗法灵敏度的协同策略。（@Lexi）

北京大学团队：蛋白赖氨酸乙酰化调控大肠癌新机制

EMBO Reports[IF:8.383]

① 异柠檬酸脱氢酶1 （IDH1）在K224位点去乙酰化促进其酶活性和α-KG的产生，SIRT2是IDH1的主要脱乙酰酶；② SIRT2过表达显著抑制结直肠癌（CRC）细胞（HCT116）的增殖、侵袭和迁移；③ IDH1乙酰化可感知胞内代谢物（如谷氨酰胺）浓度，调节细胞氧化还原平衡；④ IDH1乙酰化通过逆向调节HIF1α依赖的SRC转录而调控CRC进展；⑤ IDH1去乙酰化在体内外抑制CRC细胞侵袭和迁移，IDH1 K224高乙酰化与CRC患者的远处转移和较差生存率显著相关。

SIRT2‐dependent IDH1 deacetylation inhibits colorectal cancer and liver metastases
03-05, doi: 10.15252/embr.201948183

【主编评语】蛋白赖氨酸乙酰化通过多种途径影响结直肠癌（CRC）的远端转移。之前的研究发现，异柠檬酸脱氢酶1 （IDH1）在CRC原发灶和肝转移中高乙酰化，但其影响CRC发展和转移的机制尚不明确。来自北京大学的申占龙、罗建沅及Shan Wang研究团队最新发表在EMBO Reports的研究发现，IDH1在K224位点高乙酰化可感知胞内代谢物浓度、调节细胞氧化还原平衡，并通过调节HIF1α-SRC轴促进CRC进展。SIRT2调控的IDH1去乙酰化可抑制CRC细胞侵袭和转移。（@Lexi）

国内团队：宏蛋白质组分析揭示大肠癌患者的肠道菌群功能变化

NPJ Biofilms and Microbiomes[IF:6.333]

① 对14名结直肠癌患者及14名健康人的粪便样本进行宏蛋白组分析，鉴定出91902个多肽，30062个肠道菌群蛋白组和195个菌属；② 其中341个菌群蛋白的丰度在结直肠癌患者和健康人之间存在显著差异；③ 在健康人中富集最多的菌群蛋白功能多与蛋白折叠、跨膜转运、天冬酰胺代谢、RNA结合、脂多糖合成相关；④ 而对于结直肠癌患者，由于大肠内局部铁浓度高，氧化应激强，导致与铁摄入/转运、氧化应激、DNA复制/重组/修复相关的菌群蛋白丰度显著增加。

Metaproteomics characterizes human gut microbiome function in colorectal cancer
03-24, doi: 10.1038/s41522-020-0123-4

【主编评语】来自复旦大学附属口腔医院的Liang Qiao团队及长海医院的Qin Qin团队在NPJ Biofilms and Microbiomes上发表的一项最新研究，对比分析了结直肠癌患者与健康人的肠道菌群宏蛋白组，鉴定出了341个有显著差异的菌群蛋白，发现在结直肠癌患者中，铁摄入/转运、DNA复制/重组/修复相关的菌群蛋白显著富集。（@szx）

国内团队：丁酸盐抑制小鼠中的大肠癌肝转移

Cell Biology and Toxicology[IF:5.097]

① 在结直肠癌肝转移（CLM）小鼠模型中使用菌群发酵的主要产物丁酸钠（NaB）干预；② 十天后收集粪便、肝脏和肠系膜淋巴结样本，评估NaB对CLM小鼠肠道菌群和宿主免疫的作用；③ NaB抑制了肿瘤细胞的肝转移率，并改善CLM小鼠的菌群失调，包括降低致病菌的丰度，增加短链脂肪酸产生菌等有益菌的丰度，降低了厚壁菌门/拟杆菌门的比值；④ 另外，NaB可增加NKT细胞和Th17细胞，减少Treg，改善CLM小鼠肝脏中的抗肿瘤免疫应答。

Sodium butyrate modulates gut microbiota and immune response in colorectal cancer liver metastatic mice
03-14, doi: 10.1007/s10565-020-09518-4

【主编评语】来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院的Guanyu Wang团队、浙江大学医学院附属第一医院的Hongyan Diao团队及恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室的Qinghua Dong团队在Cell Biology and Toxicology上发表的一项最新研究，在结直肠癌肝转移小鼠模型中，发现使用肠道菌群代谢产物——丁酸钠处理，可显著抑制肿瘤细胞的肝转移，并改善小鼠的肠道菌群失调，增强小鼠肝脏中的抗肿瘤免疫应答。（@szx）

Nature子刊：α-酮戊二酸调控Wnt信号以抑制大肠癌

Nature Cancer[IF:N/A]

① 降低ApcMin/+ 小肠癌前类器官培养环境中的谷氨酰胺浓度可增强Wnt信号活化，抑制细胞分化，促进类器官自我更新并降低其生态位依赖性；② 补充α-酮戊二酸（αKG）逆转低谷氨酰胺环境诱导的类器官干性增加，并抑制Wnt信号以恢复细胞分化；③ 机制上，αKG促进肠道分化相关基因的DNA低甲基化及Wnt信号相关基因的组蛋白H3K4低甲基化；④ 在患者来源的结肠肿瘤类器官及不同结直肠癌小鼠模型中，αKG抑制Wnt信号及肿瘤生长，并延长小鼠的生存期。

α-Ketoglutarate attenuates Wnt signaling and drives differentiation in colorectal cancer
03-20, doi: 10.1038/s43018-020-0035-5

【主编评语】在结直肠癌小鼠及患者的肿瘤组织中，谷氨酰胺浓度显著降低，提示结直肠癌细胞对谷氨酰胺的利用增强，导致正常细胞对谷氨酰胺的需求无法得到满足。Nature Cancer上发表的一项最新研究，发现在低谷氨酰胺浓度的环境中，ApcMin/+ 小肠癌前类器官中的Wnt信号活化及干性增强，且细胞分化受到抑制，而补充α-酮戊二酸可逆转低谷氨酰胺环境诱导的上述变化。在结直肠癌类器官及结直肠癌小鼠模型中，补充α-酮戊二酸均可通过抑制Wnt信号活化以起到抗肿瘤作用。机制上，α-酮戊二酸可改变相关基因的DNA或组蛋白甲基化修饰，以起到促进细胞分化及抑制Wnt信号通路的作用。（@szx）

Nature子刊：直肠癌的多学科管理（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 高分辨率磁共振成像（MRI ）提供与肿瘤相关的预测和预后信息，使直肠癌治疗变得更加精确；② 手术管理取决于患者和肿瘤因素，旨在以最低的复发风险来优化管理；③ 目前有多种直肠癌切除方法，包括切除直肠和相关肠系膜的根治性手术，以及局部切除病灶或推迟手术的器官保留方法；④ 对直肠癌标本的病理学评估提供高水平质控，确保以最佳方式进行手术；⑤ 规范化治疗包括多学科团队的成像数据、循证肿瘤学、外科建议和手术质量的病理评估。

The multidisciplinary management of rectal cancer
03-12, doi: 10.1038/s41575-020-0275-y

【主编评语】过去40年里，随着肿瘤切除标准化手术技术（全直肠系膜切除）的应用，直肠癌的治疗也在不断发展。由于对直肠癌的外科肿瘤学有了更好的理解，直肠癌的局部复发率大幅降低，生存结果也有所改善。辅助手术和新辅助手术的出现为疾病的多学科管理提供方便。根据影像技术的进一步发展，及其确定预后因素的能力发展出了“根据术前分期信息做决策”的概念。这些途径依赖于多学科团队的密切合作。最新发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的综述通过多学科的方法来分析现代直肠癌管理的基本组成部分，为结直肠外科医生提供最佳患者护理的重要指导信息。（@Lexi）

Cell：诱导癌细胞衰老，或是攻克胰腺癌的银色子弹

Cell[IF:36.216]

① PDAC小鼠模型中，MEK抑制剂（曲美替尼）与CDK4/6抑制剂（帕博西尼）联用可诱导视网膜母细胞瘤蛋白介导的细胞衰老，并促进肿瘤周围的血管重构；② 曲美替尼+帕博西尼诱导衰老的PDAC细胞分泌促血管生成因子，这一过程称为衰老相关的分泌表型（SASP）；③ 曲美替尼+帕博西尼可促进PDAC小鼠对化疗药物吉西他滨的应答；④ 曲美替尼+帕博西尼诱导的SASP介导了内皮细胞活化，以促进CD8+ T细胞在“冷肿瘤”中的累积，使后者对PD-1单抗治疗产生应答。

Senescence-Induced Vascular Remodeling Creates Therapeutic Vulnerabilities in Pancreas Cancer
03-31, doi: 10.1016/j.cell.2020.03.008

【主编评语】KRAS突变型胰腺导管腺癌（PDAC）以血管减少及免疫抑制为特征，并对化疗及免疫治疗产生耐药性。来自Cell上发表的一项最新研究，发现在PDAC小鼠模型中，联用MEK抑制剂（曲美替尼）与CDK4/6抑制剂（帕博西尼）可诱导PDAC细胞的衰老，使后者分泌促血管生成因子，以促进肿瘤血管生成。曲美替尼+帕博西尼诱导的上述表型可促进PDAC小鼠对化疗的应答，并通过促进CD8+ T细胞在肿瘤中的浸润以增强PDAC小鼠对PD-1单抗治疗的应答。（@szx）

多种细菌与蒙古人群胃癌相关

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.731]

① 检测了48名胃癌（GC）患者和120名非癌患者的20例正常胃黏膜（对照组），20例胃炎，40例萎缩和40例肠上皮化生（IM）；② 对照组总体细菌α多样性最高，其次是IM组和癌症组，胃炎和萎缩组最低；③ 乳酸菌和肠球菌是多种癌症患者的优势菌属，尤其在幽门螺杆菌缺失情况下，而肉食杆菌、梭杆菌和小单胞菌属等与GC相关；④ 厚壁菌门在胃炎和萎缩组降低，在IM和癌症组增高；⑤ 与非癌症组相比，癌症组的糖酵解通路功能代谢活性和糖利用显著增强。

Gastric mucosal microbiota in a Mongolian population with gastric cancer and precursor conditions
03-04, doi: 10.1111/apt.15675

【主编评语】在蒙古国，尽管幽门螺杆菌的致病性较弱，胃癌的发病率和死亡率却很高。发表在Alimentary Pharmacology and Therapeutics的最新研究旨在评价胃癌患者胃黏膜菌群分布及其前体组织学状况。该研究纳入48名胃癌（GC）患者和120名非癌患者的20例正常胃黏膜（对照组），检测了20例胃炎，40例萎缩和40例肠上皮化生（IM），进行16S rRNA基因扩增子测序，并比较基于诊断组和幽门螺杆菌感染状态的分类和功能预测谱。该研究发现，除幽门螺杆菌外，其他微生物因素也可能在蒙古人群GC中起作用，并发现了GC与肠球菌属、乳杆菌属、肉杆菌属、谷氨酰胺杆菌属、梭杆菌属等之间的新关联。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi，爱的抉择，王文东，Echo Quasimodo，szx，orchid

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